前言

DIO（diet-induced obesity，饮食诱导肥胖）大小鼠模型，已经广泛应用于代谢性疾病研究。简单回顾一下DIO模型的历史，已发表上万篇研究论文。1996年，Research Diets开发了45%脂肪供能的高脂饲料D12451，发现可以加速动物肥胖表型。特别是1999年，开发的含有 60% 脂肪供能的高脂纯化饲料D12492，已经发展成为大小鼠DIO模型造模的黄金标准[1]。但DIO模型仍存个体差异大，饲养条件标准化不足，以及代谢表型不稳定等问题。这些问题的存在，严重影响模型了的稳定性、可重复性及转化价值。2023年，Cordeira博士研究发现，大小鼠对D12492 摄入量与饲料新鲜程度相关，主要是含水量或脂质氧化影响了饲料的品质和口感，因而建议应将D12492冷冻保存，并且每周至少更换高脂饲料两次[2]。这项研究表明，饲养条件标准化对DIO模型的稳定性影响很大。

图1 VHFD(very high-fat diet，即60%的高脂饲料)，大小鼠的摄食量与高脂饲料的新鲜程度相关[2]

DIO小鼠模型饮食配方:

（1）高脂饮食（HFD）：常用60%脂肪供能配方（如D12492），诱导肥胖及胰岛素抵抗

（2）高糖高脂饮食（HSFD）：模拟西方饮食，加速代谢异常

（3）定制化饮食：可调整胆固醇、果糖等成分以研究特定代谢紊乱

造模周期与表型监测

（1）短期（4-8周）：体重增长、脂肪积累

（2）中长期（12-20周）：糖耐量受损、肝脏脂肪变性、低度炎症

（3）检测指标：体重曲线、空腹血糖、随机血糖、葡萄糖耐受量（OGTT）、胰岛素耐受量（ITT）、组织病理（如HE染色）等。

特别值得注意的是，有文献统计从不同供应商（JAX、Charles River、Janvierdeng等）获取的商业化C57BL/6J小鼠中，5-25%在幼龄期（4-6周龄）会出现自发性门体分流和胆汁血症（胆汁淤积）。这些小鼠饲喂高脂饲料时，除了体重不增加，其血清总胆汁酸（BAs）水平升高（>45 μmol/L），且容易发生肝损伤和肝癌[3]。这些体重不增加的小鼠，在DIO入组时应该排除，以免影响实验的重复性。beats365依托于代谢性疾病研究平台，可提供肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化及MASH等代谢疾病模型与其药效评价服务，深入研究发生机理。

·小鼠品系：6周龄雄性C57BL/6J小鼠；

·饮食方案：DIO组（n=30）小鼠持续饲喂国产饲料D12492（60%脂肪供能），CON组（n=30）小鼠持续饲喂正常饲料；

·表型：体重增加、血脂升高、血糖升高，葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗等；

·应用场景：II型糖尿病研究、抗肥胖药物药效评价

1. 体重曲线

饲料：XT60（60%HFD），

开始诱导周龄：6周龄，开始诱导，雄性C57小鼠

图2. DIO小鼠体重曲线

DIO饲喂8周后小鼠体重明显升高，10~12周出现代谢综合征、神经病变、胰岛素抵抗，和血糖升高等。在大鼠和小鼠模型中，饮食中的脂肪摄入量与肥胖之间存在正相关关系,常用雄性。

2. 随机血糖

图3. DIO小鼠随机血糖曲线（DIO组血糖升高）

图4. DIO小鼠血脂相关指标曲线（DIO组表现出高脂血症）

beats365依托于代谢性疾病研究平台，可提供肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化及MASH等代谢疾病模型与其药效评价服务，深入研究发生机理。

参考文献

1. Tang H, Vasselli JR, Wu EX, Boozer CN, Gallagher D. High-resolution magnetic resonance imaging tracks changes in organ and tissue mass in obese and aging rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 Mar;282(3):R890-9. 

2. Cordeira J. Daily replacement of very high-fat diet stabilizes food intake and improves mouse welfare by ensuring food quality. PLoS One. 2023 Sep 18;18(9):e0291347. 

3. Gallage S, Avila JEB, Ramadori P, Focaccia E, Rahbari M, Ali A, Malek NP, Anstee QM, Heikenwalder M. A researcher's guide to preclinical mouse NASH models. Nat Metab. 2022 Dec;4(12):1632-1649.